Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质羧酸，促进癌症发展

前列腺癌的的发展与特异连续性细胞内质内在无序区具体来说（IDR）的遗传诱发密切涉及。各种细胞内质（包括RNAq、细胞器调节剂和RNA转成细胞内）当中的IDR通过试管-试管一般说来（LLPS）转变成汇聚物，制约从细胞器转变成和刺激耐受到遗传RNA的无数生物更更进一步。

所谓的试管-试管一般说来（LLPS）是指融合两个不涉及遗传等位遗传的更更进一步。该更更进一步起因在细胞核内，并能够转变成具有各种化学特连续性的具体来说，这些具体来说可以增进前列腺癌，例如急连续性帕金森氏症的起因的发展。在急连续性帕金森氏症当中，核酸细胞内（NUP98或NUP214）的反复DNA走法产生了一种诱发融合体，它却是保存核酸细胞内 IDR——苯丙氨酸和糖类残基（FG）的接在分散重复使用核酸。然而，IDR如何导致遗传严重错误调控和起因尚不清楚。

2021年6月底23日，北新泽西该大学北卡罗来纳州医学院 Gang Greg Wang 设计团队等 Nature 公开发表了一本书：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究工作期刊。

该研究工作显然一般说来是前列腺癌转变成的驱动因素，前列腺癌通过一般说来获得等位遗传以确立DEHPRNAq汇聚物，这同时减慢了它们的遗传组特异连续性连续性并在转成更更进一步当中诱导诱发可视化细胞器形态的转变成。该研究工作是年所将一般说来与前列腺癌转变成连系起来的研究工作之一。因为在其他恶连续性当中观察到了值得注意的遗传融合，短文当中说明的机制也可以解释其他类别的前列腺癌。

NUP98–HOXA9包含两个细胞内质基序和一个转成核酸。为了研究工作NUP98-IDR在帕金森氏症起因当中的功用，研究工作设计团队主要使用摇动除了转成核酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用以破坏相-一般说来汇聚体的化学物质）处理敏感。转成的NUP98-IDR（N-IDR）细胞内在体外转变成试管体汇聚物。

为了更进一步指标FG重复使用核酸对汇聚物转变成的浓度诱发和多价连续性的重要连续性，研究工作设计团队制备了含有不同总数FG重复使用核酸的整合N-IDR细胞内质。他们发现N-IDR包含38个或36个FG以浓度诱发的作法重复使用转变成的试管滴，那些包含27个或11个FG的却只能顺利进行一般说来。断定NUP98–HOXA9当中的IDR以价依赖和浓度依赖的作法确立LLPS。

NUP98–HOXA9通过相异形态具体来说与DNA转成，导致帕金森氏症起因更更进一步当中的遗传失调。接下来，研究工作设计团队通过细胞器免疫沉淀和数据处理测序来指标IDR激活的一般说来对NUP98–HOXA9细胞器特异连续性连续性的制约。

结果断定， N-IDRWT/A9具有显着减慢的遗传组市场份额，而与无监督聚类下定义的山峰值亚类毫无关系。此外，宽而密集的超强减慢子样山峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和帕金森氏症涉及遗传富集。

为了更进一步指标IDR诱导的LLPS在嵌合体细胞器特异连续性当中的功用，他们并用了遗传学和药理学的方法，显然IDR激活的LLPS在减慢嵌合RNAq特异连续性连续性方面的本质功用，值得注意超强减慢子样山峰处看到的那些。断定IDR减慢融合体的遗传组转成并且减慢靶遗传激活。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS转变成细胞器反应器的灵活连续性，研究工作设计团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图解，揭示了DNA反应器和脱氧核糖核酸彼此之间的相对于涉及连续性。

为了具体N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的制约，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞当中500个最浓烈的N-IDRWT/A9占据位点彼此之间的相互功用可用。结果断定，N-IDRWT/A9反应器以以前与CTCF毫无关系的作法转变成，与一般说来驱动机制相一致。另外，N-IDRWT/A9特异连续性反应器重新连结减慢子和靶遗传彼此之间的连结，支持了融合RNAq的IDR通过一般说来在超强减慢子样机理和癌遗传彼此之间诱导DNA反应器的观点。

综上所述，该研究工作发现NUP98–HOXA9当中含有的LLPS活连续性IDR对帕金森氏症的起因和DEHP遗传表达服务器端的激活至关重要。这些效应由IDR的灵活连续性激活：1）减慢RNAq与遗传组机理的转成；2）增进减慢子和癌遗传内含子彼此之间的长距离反应器。

该研究工作提供了一个DEHP等位遗传的原理连续性证据，该等位遗传在转成更更进一步当中增进LLPS驱动的RNAq转成和3D细胞器整合。由于含IDR的LLPS活连续性底物与广泛的前列腺癌有关，该研究工作说明的机制也可以解释其他类别的前列腺癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.