AUTOPHAGY：自噬弱化引发共济失调

共济失调是一种常染色体隐性疾病，其特点是共济失调，同时伴有小脑浦肯野巨噬细胞变性、水痘、易受X射线冲击、易患癌症、生子和其他症状。它是由一个单一的等位基因--ATM（共济失调性端叶增生症突变）引起的，该等位基因格式的受体是一个370kDa的磷脂吡啶肌醇3丝氨酸无关丝氨酸（PIKK）家族的成员。ATM和它的PIKK姐妹丝氨酸ATR（共济失调性端粒蛋白体病和Rad3无关）在DNA损伤反应会中所展现抑制作用。ATR主要参与单链DNA断裂的复建；ATM则更多地参与双链断裂的复建。一些A-T表型确实与DNA损伤复建有关（高能量敏感性和癌症倾向）。然而，我们对于神经；也统的缺陷，包括DNA复建受损如何加剧A-T的临床症状还不过于清楚。

除了在巨噬细胞核中所展现DNA损伤复建的抑制作用均，ATM和ATR还长期存在于巨噬线粒体中所。丙酮蛋白体、突触小体和巨噬细胞膜都与ATM受体有关。此均，转运体也是ATM丝氨酸的靶点，提示ATM在调节新陈代谢中所有可能有核均抑制作用。

最近，研究工作管理人员在Autophagy杂志上发帖，报道了ATM突变加剧A-T的复杂表型的部分原因有可能在于自噬和巨噬细胞膜异常。

研究工作管理人员发现ATM通过自噬途径降解，而ATR则由受体蛋白体研磨降解。自噬和巨噬细胞膜运输在atm-/-神经元中所均不止现了异常，并且该缺陷亦会冲击巨噬细胞功能，如突触可维持，神经元存活和摄取。

在atm-/-巨噬细胞膜中所，研究工作管理人员仔细观察到自噬通量上调，这与更还原性的pH无关。重要的是，研究工作管理人员发现ATP6V1A（ATP蛋白，H +转运，巨噬细胞膜V1结构域A）质子泵是ATM丝氨酸的靶标。在atm-/-神经元中所，巨噬细胞膜展现不止不止增强的逆行转运并聚集在核周范围内。研究工作管理人员将此变化并不认为ATM和逆行转运群众运动受体dynein密切关；也幸好的物理相互抑制作用。

因此，该抑制作用亦会抑制了SLC2A4 / GLUT4（等量载体家族4 [增进的转运受体]，成员4）向质膜的转运，而增加其向巨噬细胞膜的转运，加剧摄取能力受损。

总之，这些信息特别强调了ATM参与各种神经元小泡的运输过程，从而为A-T的发病机理透过了更进一步见解，有可能帮助开发更进一步疗程作法。

原始注解：

Aifang Cheng et al. ATM loss disrupts the autophagy-lysosomal pathway. AUTOPHAGY 2020, DOI:

本文；也梅斯医学（MedSci）原创校对编订，刊文即可授权!