AUTOPHAGY:自噬弱化引发共济失调
2022-02-21 01:26 来源:南京妇科医院
共济失调是一种常染色体隐性疾病,其特点是共济失调,同时伴有小脑浦肯野巨噬细胞变性、水痘、易受X射线冲击、易患癌症、生子和其他症状。它是由一个单一的等位基因--ATM(共济失调性端叶增生症突变)引起的,该等位基因格式的受体是一个370kDa的磷脂吡啶肌醇3丝氨酸无关丝氨酸(PIKK)家族的成员。ATM和它的PIKK姐妹丝氨酸ATR(共济失调性端粒蛋白体病和Rad3无关)在DNA损伤反应会中所展现抑制作用。ATR主要参与单链DNA断裂的复建;ATM则更多地参与双链断裂的复建。一些A-T表型确实与DNA损伤复建有关(高能量敏感性和癌症倾向)。然而,我们对于神经;也统的缺陷,包括DNA复建受损如何加剧A-T的临床症状还不过于清楚。
除了在巨噬细胞核中所展现DNA损伤复建的抑制作用均,ATM和ATR还长期存在于巨噬线粒体中所。丙酮蛋白体、突触小体和巨噬细胞膜都与ATM受体有关。此均,转运体也是ATM丝氨酸的靶点,提示ATM在调节新陈代谢中所有可能有核均抑制作用。
最近,研究工作管理人员在Autophagy杂志上发帖,报道了ATM突变加剧A-T的复杂表型的部分原因有可能在于自噬和巨噬细胞膜异常。
研究工作管理人员发现ATM通过自噬途径降解,而ATR则由受体蛋白体研磨降解。自噬和巨噬细胞膜运输在atm-/-神经元中所均不止现了异常,并且该缺陷亦会冲击巨噬细胞功能,如突触可维持,神经元存活和摄取。
在atm-/-巨噬细胞膜中所,研究工作管理人员仔细观察到自噬通量上调,这与更还原性的pH无关。重要的是,研究工作管理人员发现ATP6V1A(ATP蛋白,H +转运,巨噬细胞膜V1结构域A)质子泵是ATM丝氨酸的靶标。在atm-/-神经元中所,巨噬细胞膜展现不止不止增强的逆行转运并聚集在核周范围内。研究工作管理人员将此变化并不认为ATM和逆行转运群众运动受体dynein密切关;也幸好的物理相互抑制作用。
因此,该抑制作用亦会抑制了SLC2A4 / GLUT4(等量载体家族4 [增进的转运受体],成员4)向质膜的转运,而增加其向巨噬细胞膜的转运,加剧摄取能力受损。
总之,这些信息特别强调了ATM参与各种神经元小泡的运输过程,从而为A-T的发病机理透过了更进一步见解,有可能帮助开发更进一步疗程作法。
原始注解:
Aifang Cheng et al. ATM loss disrupts the autophagy-lysosomal pathway. AUTOPHAGY 2020, DOI:
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